giriiş
Kolorektal kanser (CRC), yüksek insidans ve mortaliteye haiz, çoğu zaman ciddi metastazı ve nüksetmesine atfedilen, klinik olarak sıkıntılı bir hastalık haline gelmiştir. [1], [2]. KRK tedavisinde elde edilmiş büyük ilerlemelere karşın, metastatik hastalık sebebiyle 5 senelik sağkalım oranları %20’nin altında olduğundan prognoz fena kalmıştır. [3], [4]. KRK hastalarının ortalama dörtte biri ilk tanı anında distal metastazla başvuruyor [5]ve CRC karaciğer metastazı (CRLM) gelişen hastaların %50’sinde [6]. Bundan dolayı, metastaz için etkili rejimlerin belirlenmesi ve CRLM’yi önlemek için etkili terapötik stratejiler geliştirilmesi, karşılanmamış bir tıbbi gerekseme olmaya devam etmektedir.
Kimerik antijen reseptörü -T hücresi (CAR-T) tedavisi, tümör tedavisi alanında en ümit verici teknolojilerden biridir. [7], [8]. CAR, hücre içi sinyal iletim/aktivasyon alanlarından, bir transmembran proteininden ve bir hücre dışı antijen alanından oluşur [9]. CAR-T hücreleri, yüzeylerindeki antijenleri tanıyarak tümör hücrelerini hedefleyebilir ve onlara saldırabilir [10]. CAR-T hücre tedavisinin, akut lenfoblastik lösemi (CD19) dahil olmak suretiyle hematolojik malignitelerde mühim etkinlik gösterdiği gösterilmiştir. [11] ve B hücre öncüsü akut lenfoblastik lösemi (CD22) [12]. Bununla beraber, katı tümörler için CAR-T tedavisi, antijen eksikliği ve immünosüpresif mikro ortam sebebiyle sıkıntılı olmaya devam etmektedir.
CD46, T hücreleri ve Th1 hücreleri tarafınca indüklenen immün yanıtta mühim bir rol oynayan, yaygın olarak eksprese edilen bir kompleman inhibitörüdür. [13], [14] ve bağırsak immün homeostazisinde düzenleyici T hücresi (Treg) üretimini düzenler [15]. CD46, IFNy’yi değiştirerek Th1 hücresinin bağışıklık tepkisini azalttı+ IL10– CD4+ IFNγ’li T hücreleri+ IL10+ CD4+ T hücreleri [16]. CD46, düzgüsel hücrelerle karşılaştırıldığında kanser hücrelerinde çoğunlukla aşırı eksprese edilir; bu, kanser hücrelerinin kompleman aracılı lizisin üstesinden gelmesine destek olabileceğini ve böylece tümörün ilerlemesini teşvik edebileceğini düşündürür. [17], [18]. İmmünosupresyona bağlı olarak tümör hücrelerinde CD46’nın koruyucu potansiyeli, onu ümit verici bir terapötik hedef haline getirmektedir. CD46’yı hedef alan antikor tedavisi, metastatik prostat kanserinin ilerlemesini etkili bir halde engelleyebilir [19] ve CD46’yı hedef alan metastatik prostat kanserinin klinik tedavisi tamamlandı (NCT03575819). CD46’nın CRLM için terapötik bir hedef olarak potansiyele haiz olup olmadığı gösterilmemiştir.
Son yıllarda immünoterapi ile ilgili birçok emek verme yapılmasına karşın tümör immünoterapisinin ilaç dağıtım etkinliği ve cevap oranının düşük olması sebebiyle immünoterapinin etkinliği büyük oranda azalmıştır. [20]. Nanoteknoloji ve tümör immünoterapisinin kombinasyon tedavisi birçok avantaj sağlar. Nanomalzemelerin boyut avantajları, yüksek geçirgenliği ve uzun soluklu tutma tesiri sebebiyle nanotaşıyıcı bazlı ilaç dağıtım sistemi, bağışıklık ilaçlarının dağıtımını hedefleyebilir ve tümör dokularında ilaç birikimini artırabilir. [21]. Günümüzde tümör immünoterapisinde lipozom, polimer ve metal nanopartikül benzer biçimde çeşitli nanomateryaller uygulanmaktadır. [22], [23]. Nanopartiküller kombine immünoterapi, interferon gen uyarıcı unsur (STING) yolunun aktivasyonu kanalıyla fare modellerinde kolorektal tümörleri neredeyse tamamen yok etti. [24].
Çalışmalarımız CD46’nın CRC dokularında yukarı regüle edildiğini ve fena hasta prognozu ve sağkalımı ile ilişkili bulunduğunu tespit etti. Terapötik bir hedef olarak potansiyelini daha çok değerlendirmek için CD46’yı bir CAR vektörüne dönüştürdük, böylece CAR-T hücreleri CD46 proteini eksprese eden tümör hücrelerini tanıyabildi. İnsan CRC modelinde antitümör immünoterapisini geliştirmek için CAR-T hücrelerini RANTES ve IL-15’i (rAd-R/I) taşıyan rekombinant adenovirüsle birleştirdik. Ek olarak IL-2, IL-15 ve CCL5 (FA_IL/CCL) içeren FA etiketli magnezyum silikat içi boş nanoküreler geliştirdik. Hedeflenen FA_IL/CCL, insan CD46’sı yüksek düzeyde eksprese edilen CRLM’de karaciğer metastazını baskılayarak CD46-CAR T hücrelerinin immünoterapötik etkinliğini mühim seviyede kuvvetlendirir. Son olarak tümöral CD46’nın, lenfosit sitozolik protein 1 (Lcp1) ile bağlanarak Treg hücresi aracılı immün kaçışını aktive ettiğini gösterdik. Beraber ele alındığında, CD46’nın CRLM’deki biyolojik fonksiyonunu açıklıyoruz ve insan CRLM’ye yönelik hedeflenen nanoterapötiklerle kombinasyon sonrasında CD46’ya özgü CART hücrelerinin tedavi etkinliğini geliştirmek için direkt bir klinik öncesi strateji sağlıyoruz.
Source: www.sciencedirect.com