MRNA ile yüklü nanopartiküllerin koklanması ileri akciğer tedavilerine yol açabilir

New Haven’daki Yale Üniversitesi’ndeki araştırmacılar, hedeflenen akciğer iletimi için polimer bazlı bir mRNA aracını optimize etti ve platformun solunum yolu patojenlerine karşı mukozal aşılama potansiyelini ortaya koydu.

“Polimer nanopartikülleri, mukozal aşılama için mRNA’yı akciğere iletir” başlıklı bir makalede gösterildi. Bilim Çeviri Tıbbıekibi, terapötik kullanım için solunabilir haberci RNA (mRNA) yaratımını tanıtıyor.

Klinik araştırmalar, protein replasman tedavileri, gen düzenleme ve aşılama dahil olmak suretiyle çeşitli terapötik uygulamalar için mRNA’yı akciğerlere iletmenin etkili ve hedefe yönelik bir yolunu arıyor. Ana zorluklar mRNA stabilitesini korumak ve bağışıklık girişiminden kaçınmak olmuştur.

Yale ekibi, mahalli mRNA’yı akciğerlere iletmek için PACE (mRNA Kapsülleme için Polimerize Albümin Konjugatları) polimer formülasyonları oluşturdu. Araştırmacılar, akciğere özgü etkili tedavi ve aşılama stratejileri için mRNA müdafaasını, transfeksiyon verimliliğini ve antijen sunumunu geliştirmek suretiyle PACE poliplekslerini optimize etti.

PACE’i stabilize etmek için, polipleksleri stabilize eden ve temel özellikleri değiştiren, enzimatik kopolimerizasyon işlemi esnasında polimer yapısına optimize edilmiş bir polietilen glikol (PEG) molekülleri oranı entegre edildi. PEG, poliplekslerin boyutunu, yüzey yükünü ve öteki özelliklerini etkileyerek onları yükleme için daha uygun ve akciğer hücrelerine mRNA dağıtımında etkili hale getirdi.

Stabilize edilmiş formülasyon, in vitro hücre kültürü deneyinde zayıf performans gösterdi. Araştırmacılar, geleneksel hücre kültürü şekillerinin, dağıtım sistemlerinin pozitif yada negatif olarak iyi bir göstergesi olmadığını belirtiyor. Vücuttaki çevre, bilhassa de akciğerler, bir hücre topluluğundan oldukca değişik şekilde etkileşime girer. Mesela mukozal yüzeyler eksiktir ve bu yüzeyler tam olarak PACE-PEG sisteminin yararlanmak suretiyle tasarlandığı yüzeylerdir. Gerçek kontrol, bir fare modeliyle in vivo olarak gerçekleştirilebilir.

Araştırmacılar SARS-CoV-2’deki spike proteinini kodlayan mRNA’yı PACE’e kapsüllediler ve SARS-CoV-2 enfeksiyonuna duyarlı fareleri aşıladılar. Farelere, 0 ve 28. günlerde intranazal olarak verilen 10 µg dozda PACE-mRNA verildi. Mediastinal lenf düğümlerinde adaptif bağışıklık gelişimi, takviyeden 14 gün sonrasında kontrol edildi ve doğrulandı.

Lokal bağışıklık tepkisini değerlendirdikten sonrasında araştırmacılar, lokal ve sistemik antijene özgü T hücresi ve antikor tepkileri açısından akciğer dokularını, kan serumunu ve bronkoalveolar lavaj sıvısını inceledi. Transfeksiyon, ilk olarak akciğer hastalıkları için ilgili hedefler olan iki hücre tipi olan akciğer epitel hücrelerinde ve antijen sunan hücrelerde meydana geldi.

Aşı, başak proteinine özgü CD8’i başarıyla artırdı⁺ Akciğer dokusundaki T hücreleri ve dolaşımdaki CD8⁺ Kan dolaşımındaki T hücreleri. CD8⁺ T hücreleri, dokuda yerleşik hafızayı gösteren belirteçleri eksprese etti. Aşılanmış farelerde hem dolaşımdaki hem de mukozal IgG antikorları mühim seviyede daha yüksek konsantrasyonlarda bulunmuş oldu.

Ondan sonra farelere ölümcül dozda SARS-CoV-2 verildi. PACE-mRNA aşılaması, akciğerlerdeki viral yükü mühim seviyede azalttı ve aşılanan farelerin ağırlığını ve hayatta kalma oranını artırdı. Bu koruma, aşılamanın niçin olduğu spike proteinine özgü bağışıklık tepkisine atfedildi.

Denetim grubu, spike proteinine özgü bir bağışıklık tepkisine dair hiçbir kanıt göstermedi ve viral yüklemeden sonrasında viral yükte azalma yada hayatta kalma oranında iyileşme göstermedi.

Emek harcama, PACE-mRNA poliplekslerini, hem terapötik protein ekspresyonu hem de solunum yolu patojenlerine karşı mukozal aşılama açısından potansiyel faydalarla akciğerlere etkili ve hedeflenmiş mRNA iletimi için ümit verici bir yöntem olarak sunmaktadır.

Emek harcama hem de gerçek dünyadaki etkilerin belirlenmesinde tek başına hücre kültürünün aksine hayvan modellerinin önemini de gösteriyor. Pozitif sonuçlar, daha çok araştırmanın lüzumlu bulunduğunu ve daha büyük hayvan modelleri üstünde daha çok kontrol yapılmasının planlandığını gösteriyor.

© 2023 Science X Ağı